前沿新模式药物或先进疗法（Advanced Therapy）是指超越传统小分子方法的一种创新治疗方式，能够更精准和有效地针对各种疾病。这些方法特别适用于那些难以用常规疗法治疗，并且常被认定为“无药可用”的复杂疾病和病症。根据BCG的《2024年新药模式报告》，新模式在制药和生物技术领域的预计管线价值达到1680亿美元，较2023年增长了14%。分析师预计到2029年，排名前10的药物中将有9种为新模式。

尽管抗体在后期临床前管线中占据主导地位，但在早期阶段，许多其他模式，包括更适合细胞内靶点的寡核苷酸也开始崭露头角。寡核苷酸的开发面临独特挑战，需要对临床前测试工作流程进行适应和调整。一个主要挑战与体内测试相关。由于人类和非人类灵长类动物（NHP）之间的核酸碱基序列高度保守，导致这种动物模型尽管被广泛使用，但代价高昂。然而，即使是NHP也可能错误地预测人类反应——如2006年单克隆抗体TGN1412的1期临床试验所示。由于恒河猴CD4+效应记忆T细胞缺乏CD28表达，结果导致六名健康志愿者出现危及生命的并发症（Eastwood等，2010年）。

因此，在进行体内研究之前，确保对寡核苷酸的递送、安全性和有效性有尽可能多的信心，能显著降低风险。为实现这一目标，临床前工具需要现代化，更加以人为本。新方法（NAM），例如器官芯片（OOC），为解决许多开发挑战提供了可行方案。随着2022年FDA现代化法案20的通过，监管机构支持在适当情况下使用新方法替代动物实验来评估药物的安全性和有效性。

在本系列文章中，我们将探讨为什么基于寡核苷酸的疗法越来越受欢迎，面临的ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒理学）发现和开发挑战，以及体外人类OOC模型如何提供数据丰富的见解，以帮助规避这些问题。下一期将通过两个与葛兰素史克公司（GSK）和阿斯利康（AstraZeneca）合作的器官芯片案例，展示OOC在这一领域的重要优势，从而更好地支持或证明进行体内非人灵长类（NHP）或人体研究的费用合理性。

基于寡核苷酸的疗法或基于RNA的疗法是通过短寡核苷酸序列干扰特定RNA的治疗方法。这些疗法包括反义寡核苷酸（ASO）、RNA干扰（RNAi）、小干扰RNA（siRNA）等。人们对寡核苷酸治疗的关注源于对人类基因组的深入理解及其与多种疾病的遗传关联。此外，与传统小分子药物相比，寡核苷酸类药物的研发过程相对快速，且对各类规模的机构更具可及性。从1998年到2024年，大约18种基于寡核苷酸的疗法获得了市场批准（见文末附表2）。近年来，寡核苷酸治疗的显著进展与递送系统的应用密切相关，例如脂质纳米颗粒（LNPs）和N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联技术，使得药物能够靶向肝脏以治疗相关疾病。

例如，2016年，治疗转甲状腺素淀粉样变性（ATTR）的Patisiran（商品名Onpattro）通过LNPs将siRNA递送至肝脏。2019年，利用GalNAc偶联技术靶向肝脏的Givosiran（商品名Givlaari）获得批准，用于急性肝卟啉病（一种罕见的遗传性代谢疾病）的治疗。这一策略不仅提升了疗效，也减少了非靶向效应，更可能延长给药间隔并降低免疫原性。随着研究和开发的推进，基于GalNAc的疗法在治疗遗传疾病、代谢疾病和传染病等多种疾病方面展现出极大的潜力。

2021年，诺和诺德公司（Novo Nordisk）收购了Dicerna，以充分挖掘这一领域的潜力。随后，2023年《Bioprocess International》的一篇报道中，诺和诺德研究与早期开发执行副总裁Marcus Schindler指出：“我的管线中相当大一部分是寡核苷酸类药物。”他解释说，原因是“构建一个工具箱，以加速我们的药物发现进程”。他提到，诺和诺德如何支持寡核苷酸药物的开发，强调了理解复杂生物机制的重要性。

那么，为什么这一类药物需要更加以人为中心的研究方法？在开发过程中，寡核苷酸类药物在ADMET方面面临挑战，这与上述观点紧密相关。寡核苷酸并不同于传统小分子化合物，且动物模型也并不代表人类。虽然有测试物种活性替代性寡核苷酸的方案，但仍不能改变动物与人类的根本差异。

计算模拟（in silico）和体外实验（in vitro）方法可用于识别潜在的脱靶效应，但这些方法各有局限。特别是在肝病的寡核苷酸治疗开发及其前临床ADMET评估中，仍面临不少挑战。下表总结了一些关键问题，这些问题凸显了创新方法如OOC在提高寡核苷酸药物临床前测试预测能力方面的重要性。

OOC，也称为微生理系统（MPS），将构建特定器官级响应的功能性组织所需的技术整合到微型化系统中。为了模拟肝脏环境，OOC模型通常使用人原代肝细胞（PHHs），并根据需要加入肝脏驻留的免疫细胞（如库普弗细胞）进行培养，形成3D微组织。OOC的这种动态3D微环境可以有效维持肝细胞的存活与功能，较传统的2D体外肝细胞培养（可维持几天）显著提升。

OOC旨在克服传统临床前模型的局限性，提高与人类生理相关性，支持合理使用动物模型，帮助研究人员仅推进更具潜力的候选药物进入后续试验，提供更可靠的决策依据。美国FDA已认可肝芯片在小分子药物代谢、蓄积及毒性测试方面的优势。

总结而言，制药与生物技术公司正在通过CNBioPhysioMimix OOC或CRO合同研究服务，积极探索OOC在寡核苷酸疗法ADMET研究中的应用潜力。下一期，我们将用近期与葛兰素史克公司（GSK）和阿斯利康（AstraZeneca）合作的器官芯片案例，进一步探讨这一领域的突出优势，从而更好地支持或证明进行体内非人灵长类（NHP）或人体研究的费用合理性，敬请关注。

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